Méthodologie

Toutes les études étaient ouvertes, non randomisées, unicentriques, en monoséquence, à deux phases de test des IM, avec des doses de 0,6 mg de colchicine, séparées par une période de washout de 14 jours minimum ; les prises de colchicine étaient suivies de l’administration d’inhibiteurs connus du CYP3A4/glycoprotéine P. Les concentrations plasmatiques en colchicine, mais pas celles des inhibiteurs du CYP3A4/glycoprotéine P, ont été déterminées, et les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés.

Résultats

 Les ratios de la concentration maximale et de l’aire sous la courbe, du temps 0 jusqu’à l’infini, pour colchicine plus inhibiteurs du CYP3A4/glycoprotéine P versus colchicine seule, étaient > 125 % dans toutes les études, sauf dans celles avec l’azithromycine. Des IM significatives étaient présentes quand des doses uniques de colchicine (0,6 mg) étaient administrées en association avec la plupart des inhibiteurs du CYP3A4/glycoprotéine P sélectionnés. Des réductions recommandées de dose de colchicine de 33-66 % dans le traitement des accès goutteux, et de 50-75 % en prophylaxie ont été calculées pour le traitement en association de chacune des substances, à l’exception de l’azithromycine qui ne nécessite aucun ajustement de dose.

Conclusion

 Ces études fournissent des preuves quantitatives concernant les IM, et les adaptations de dose de colchicine nécessaires si un traitement par colchicine est poursuivi pendant un traitement par inhibiteurs du CYP3A4/glycoprotéine P. Nous avons démontré la nécessité de réductions spécifiques des doses de colchicine quand cette dernière est utilisée en association à deux inhibiteurs des canaux calciques largement prescrits (vérapamil LP et diltiazem LP), et que la dose de colchicine ne nécessite pas d’adaptation quand elle est utilisée en association à l’azithromycine.

Commentaire de Frédéric Lioté
Colchicine et interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses (IM) sont l’une des questions pratiques les plus importantes dans le maniement de la colchicine en particulier à visée préventive. Certaines familles de médicaments sont associées à ces IM car les enzymes impliquées dans le métabolisme de la colchicine interfèrent avec ceux de leur métabolisme.
La conséquence : une augmentation de concentration de colchicine. Les effets secondaires ont été récemment revus dans plusieurs publications (1, 2). On retient surtout les atteintes musculaires ou les pancytopénies avec les statines et surtout les antibiotiques de la famille des macrolides.

Le travail de pharmacocinétique très systématique de Terkeltaub et coll permet de conclure pour la spécialité Nord-Américaine (c'est-à-dire des comprimés dosés à 0,6 mg) a un algorithme de réduction de doses le cas échéant en cas de coprescription.

On peut retenir les points suivants :
a) Il s’agit de prise unique de chaque médicament bien différent de l’état d’équilibre en cas de prévention ; contrairement aux auteurs dans leur discussion on ne peut conclure à l’impossibilité d’augmenter la posologie de la colchicine en cas de crise malgré la prévention par 1 mg/j.
b) Les macrolides, à l’exception de l’azithromycine, augmentent la concentration de colchicine. En France, l’AFSSAPS vient de rappeler que l’IM entre colchicine et antibiotiques rendait l’emploi de tous les antibiotiques de cette classe et la pristinamycine contre-indiqué.
c) La ciclosporine était connue pour ce risque d’IM et le travail confirme l’augmentation de concentration de colchicine ; les neuromyopathies à la colchicine au long cours s’observent, en effet, chez les insuffisants rénaux et les greffés rénaux. Cela n’interdit pas de réduire les posologies de colchicine. Les signes neurologiques régressent à l’arrêt de la colchicine.
d) Les statines n’ont pas été évaluées alors que le risque d’IM existe.
e) Ce travail a été fait chez des sujets sains de poids normal et d’âge compris entre 18 et 45 ans : les données ne peuvent être que partiellement extrapolées aux sujets malades âgés, avec un surpoids ou une obésité comme les ¾ des goutteux français, et en insuffisance rénale chez la moitié d’entre eux.
f) Les conclusions en termes d’algorithme, c’est-à-dire de protocole de réduction de dose de colchicine avec les médications ne peuvent être transposées car nos dosages unitaires de colchicine sont de 1 mg, bien différents de la dose unitaire nord-américaine de 0,6 mg. Les données ne sont pas directement transposables aux spécialités disponibles dans notre pays, mais sont donc une orientation utile en termes de précaution d’emploi.

En pratique :
1. Prévenir le malade que si un nouveau médicament est ajouté à sa prescription de colchicine et que des douleurs musculaires surviennent, il faut vous en avertir, suspendre les traitements et doser les enzymes musculaires et la NFS.
2. L’azithromycine pourrait être le seul macrolide utilisable chez un malade sous colchicine au long cours. Cela n’est pas reconnu en France (cf le communiqué l’AFSSAPS sur les IM de la colchicine).
3. En pratique, noter sur la prescription la non utilisation des macrolides et de la pristinamycine.

1. Terkeltaub RA. Colchicine update: 2008. Semin Arthritis Rheum 2009;38:411-9.

2. Lioté F, et al. Actualités de la colchicine (à paraître). In : Kahn M-F, Bardin Th, Orcel P, Lioté F. L’actualité rhumatologique 2011, Elsevier-Masson ed, Paris, 2011, 1 vol.

Mise à jour le  04 / 10 / 2011

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